Bei einer Therapie mit Biologika kann die Wirkung im Verlauf nachlassen oder es können Nebenwirkungen auftreten. Die Messung des Medikamentenspiegels und der Anti-Drug-Antikörper (ADA) liefert dann zusätzliche Informationen. Immunoassays helfen dabei, die Konzentration eines Wirkstoffs im Blut zu bestimmen und eine mögliche Immunreaktion gegen das Medikament zu erkennen.
Was die Medikamentenspiegelmessung zeigt
Jede Person verarbeitet Medikamente unterschiedlich. Stoffwechsel, Alter, Gewicht, Leber- und Nierenfunktion, Begleiterkrankungen und andere Arzneimittel können beeinflussen, wie schnell ein Wirkstoff aufgenommen, verteilt und ausgeschieden wird. Der gemessene Blutspiegel zeigt, wie viel Medikament zum Zeitpunkt der Blutabnahme vorhanden ist.
Für viele Wirkstoffe gibt es einen therapeutischen Bereich. Unterhalb dieses Bereichs kann die Wirkung unzureichend sein; bei höheren Konzentrationen kann das Risiko unerwünschter Wirkungen steigen. Der Messwert allein reicht jedoch nicht für eine Therapieentscheidung. Wichtig sind auch der Zeitpunkt der letzten Gabe, der Zeitpunkt der Blutabnahme, die Krankheitsaktivität und dein aktuelles Befinden. Häufig wird kurz vor der nächsten Gabe der sogenannte Talspiegel bestimmt.
Wie Immunoassays funktionieren
Immunoassays nutzen die spezifische Bindung zwischen einem Antikörper und seinem Zielmolekül. Bei der Medikamentenmessung bindet ein Testantikörper an den Wirkstoff oder an einen relevanten Bestandteil. Diese Bindung erzeugt ein messbares Signal, aus dessen Stärke sich die Konzentration in der Blutprobe ableiten lässt.
Zu den Plattformen gehören unter anderem ELISA, semi-fluid phase enzyme immunoassays (SFPE), elektrochemische Lumineszenz-Immunoassays (ECLIA) und Fluoreszenz-Immunoassays. Sie unterscheiden sich unter anderem bei Empfindlichkeit, Geschwindigkeit, Kosten und technischer Ausstattung. Vor dem klinischen Einsatz muss ein Test hinsichtlich Spezifität, Sensitivität und Präzision validiert werden. Für Verlaufskontrollen ist es sinnvoll, die Ergebnisse mit demselben oder einem vergleichbaren Verfahren zu beurteilen.
Anti-Drug-Antikörper: Warum sie relevant sind
Bei Biologika wie TNF-α-Inhibitoren kann das Immunsystem Antikörper gegen den Wirkstoff bilden. Diese Anti-Drug-Antikörper können das Medikament binden, seine Ausscheidung beschleunigen oder seine Wirkung beeinträchtigen. Dadurch sinkt der Medikamentenspiegel möglicherweise unter den therapeutischen Bereich. ADA können sowohl bei einem Wirkverlust als auch bei bestimmten unerwünschten Reaktionen eine Rolle spielen.
Labore unterscheiden zwischen totalen ADA (tADA) und freien ADA (fADA). tADA umfassen gebundene und ungebundene Antikörper. fADA sind nicht an das Medikament gebunden und können zusätzliche Hinweise auf eine aktuell relevante Immunreaktion liefern. Ein ADA-Nachweis bedeutet allerdings nicht automatisch, dass die Therapie versagt. Auch bei klinischer Remission können ADA nachweisbar sein. Entscheidend ist die Entwicklung im Verlauf und die Verbindung mit Medikamentenspiegel, Symptomen und Krankheitsaktivität.
Grenzen der Messung
Das im Blut vorhandene Medikament kann den ADA-Nachweis stören. Bei manchen Testverfahren werden dadurch vor allem niedrige ADA-Konzentrationen übersehen. Es sind dann falsch-negative Ergebnisse möglich. pH-Shift-Assays können die Bindung zwischen Medikament und ADA vorübergehend lösen und die Antikörper für die Messung zugänglicher machen. Anti-Idiotyp-Antigen-Bindungstests verfolgen einen anderen Ansatz und zielen auf charakteristische Bindungsstellen der ADA.
Auch zwischen verschiedenen Assay-Plattformen kann es Abweichungen geben. Besonders bei sehr niedrigen Medikamentenspiegeln ist die Vergleichbarkeit nicht immer selbstverständlich. Biotin aus hoch dosierten Nahrungsergänzungsmitteln kann zudem bestimmte Immunoassays beeinflussen. Informiere das behandelnde Team deshalb über alle Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel.
Therapeutisches Drug Monitoring bei Biologika
Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) verbindet die Messung des Medikamentenspiegels mit der klinischen Beurteilung. Bei nachlassender Wirkung kann die Kombination aus niedrigem Wirkstoffspiegel und nachweisbaren ADA auf eine immunologisch bedingte beschleunigte Medikamentenklärung hindeuten. Ein niedriger Spiegel ohne ADA kann andere Ursachen haben, etwa individuelle Pharmakokinetik, Wechselwirkungen oder eine unregelmäßige Anwendung. Liegt der Spiegel im therapeutischen Bereich und die Erkrankung ist trotzdem aktiv, kommen auch andere Gründe für die Beschwerden infrage.
Je nach Befund kann das Behandlungsteam eine Dosis- oder Intervallanpassung prüfen oder einen Medikamentenwechsel erwägen. Das gilt ebenso für die Frage, ob bei stabiler Remission eine Dosisreduktion vertretbar ist. Solche Entscheidungen hängen nicht von einem einzelnen Messwert ab und sollten nicht eigenständig getroffen werden.
Ergebnisse einer Infliximab-Serumspiegelanalyse
Im beschriebenen Studienkollektiv lagen zum ersten Messzeitpunkt 30 Personen zugrunde. Der Median der Infliximabkonzentration betrug 0,83 μg/ml; 26% hatten einen Spiegel im therapeutischen Bereich, 74% einen subtherapeutischen. Zum zweiten Messzeitpunkt stieg der Median auf 3,94 µg/ml. 56,7% lagen dann im therapeutischen und 43,3% im subtherapeutischen Bereich.
Über beide Zeitpunkte hatten 60% mindestens einmal einen subtherapeutischen Spiegel. Bei 58,3% dieser Gruppe lag der Wert mindestens einmal unter der Nachweisgrenze; bei 28,6% war Infliximab zu beiden Zeitpunkten nicht nachweisbar. Bei 6,7% lagen die Werte oberhalb des quantifizierbaren Bereichs. Diese Zahlen beschreiben das untersuchte Kollektiv und lassen sich nicht ohne Weiteres auf jede Infliximab-Therapie übertragen.
Im Vergleich zweier Assay-Plattformen zeigte sich eine hohe Übereinstimmung. Die Korrelationskoeffizienten betrugen zu den beiden Messzeitpunkten r=0,78 beziehungsweise r=0,96; die p-Werte lagen jeweils unter 0,01.
ADA-Ergebnisse des untersuchten Kollektivs
Zum ersten Zeitpunkt wurden bei 16 von 30 Personen (53,3%) tADA nachgewiesen. Der mittlere Titer lag bei 25,95 AU/ml, mit Werten zwischen 11,90 und 37,03 AU/ml. Über den gesamten Beobachtungszeitraum hatten 19 Personen (63,3%) mindestens einmal positive tADA; bei 13 (43,33%) waren sie durchgehend messbar. Bei 11 Personen (36,7%) wurden zu keinem Zeitpunkt tADA nachgewiesen.
fADA fanden sich zu Beginn bei 13 Personen (43,3%); der mittlere Titer lag bei 17,27 AU/ml, die Werte reichten von 14,39 bis 34,09 AU/ml. Bei sieben Personen (23,33%) waren fADA zu beiden Zeitpunkten positiv, bei 13 (43,3%) mindestens einmal. In den untersuchten Proben traten freie ADA nur auf, wenn auch totale ADA nachweisbar waren. Höhere tADA-Titer gingen dabei eher mit dem Nachweis von fADA einher.
So werden die Werte eingeordnet
- Prüfe den Entnahmezeitpunkt und die letzte Medikamentengabe.
- Berücksichtige Referenzbereiche und die verwendete Assay-Plattform.
- Vergleiche Verlaufsmessungen möglichst mit demselben Verfahren.
- Ordne Medikamentenspiegel und ADA zusammen mit Symptomen, Labor- und gegebenenfalls Bildbefunden ein.
- Lass unerwartete oder grenzwertige Ergebnisse durch das behandelnde Team und bei Bedarf das Labor prüfen.
Immunoassays können sichtbar machen, ob ein Wirkstoff ausreichend im Blut vorhanden ist und ob ADA die Therapie möglicherweise beeinflussen. Sie ersetzen jedoch nicht die klinische Beurteilung. Erst das Gesamtbild ermöglicht eine begründete Entscheidung über die weitere Behandlung.
